Gotthardská železnice se stala od počátku důležitou spojnicí mezi severem a jihem Evropy. Cestovali tudy Angličané, Němci, obyvatelé Skandinávie i Beneluxu do italských letovisek a do přístavů, odkud pluly parníky do Egypta, Palestiny a Suezským průplavem dál na východ.
Velmi brzy se zde objevily i luxusní vlaky společnosti Compagnie Internationale des Wagons-Lits (CIWL), které tudy projížděly až do 60. let. Nesly zvučná jména jako Peninsular-Express, Roma-Express, Lloyd-Riviera-Express, Gotthard-Express, Gotthard-Pullman-Express, Riviera-Napoli-Express, Skandinavien-Schweiz-Express, Holland-Italien-Express a další.