Režisér do svého filmu obsadil především neprofesionální herce. Jak řekl jeden z nich Elias Mcconnell, mnoho dialogů vymýšleli herci sami: "Dal nám základní myšlenku, o které jsme diskutovali, a kterou jsme postupně rozvíjeli."
Van Sant je známý svými nekonvenčními nezávislými filmy stejně jako komerčními kasovními trháky. Proč od nezávislé tvorby odešel do Hollywoodu a nyní se k ní zase vrací, vysvětluje jako reakci na kulturní dění ve Spojených státech. "Před několika lety jsem nechtěl zůstávat bohémem. A možná to je současnou politickou situací, že jsem se k tomu zase vrátil."
Umělecké sklony, které Van Sant od útlého dětství projevoval, jej v roce 1970 přivedly na Školu designu na Rhode Islandu. Zde potkal řadu osobností, které ovlivnili jeho život i názory, mimo jiné avantgardní režiséry jako Jonase Brakhage nebo Andyho Warhola. Právě kvůli nim se rozhodl věnovat filmu namísto původně zamýšleného malířství.
Gus Van Sant debutoval v roce 1985 snímkem Mala Noche, k němuž si podle stejnojmenné autobiografické knihy Walta Curtise sepsal i scénář, a který také sám produkoval. Již v tomto snímku je patrný režisérův zájem o lidi, kteří žijí na okraji společnosti. Černobílý film, jež vypráví o lásce mezi homosexuálním prodavačem a mexickým imigrantem, byl Los Angeles Times zvolen nejlepším nezávislým snímkem roku.
O pět let později natočil ve spolupráci s nezávislou produkční společností Avenue film Drugstore Cowboy o čtyřech narkomanech, kteří kvůli své závislosti vykrádají lékárny, s Mattem Dillonem v jedné z hlavních rolí. Tento snímek, stejně jako následující My Own Private Idaho (1991), získal cenu Independent Spirit Award za scénář.
Další projekt - Even Cowgirls Get the Blues z roku 1994, byl do té doby finančně nejnáročnějším Van Santovým projektem, avšak celkový výsledek přinesl spíše zklamání.
Režisér poté vytvořil několik konvenčnějších filmů pro větší filmová studia. Prvním z nich byla v roce 1995 adaptace románu Joyce Maynarda To die for s Nicole Kidmanovou v hlavní roli.
Největšího úspěchu v oblasti komerční tvorby dosáhl režisér až o dva roky později snímkem Dobrý Will Hunting, ve kterém se objevili Matt Damon, Ben Affleck (podle jejichž scénáře film vznikl) či Robin Williams. Film, který vydělal více než 220 millionů dolarů, získal řadu oscarových nominací, a nakonec i dva Oscary za Nejlepší scénář a Nejlepší herecký výkon ve vedlejší roli pro Robina Williamse.
V následujícím roce natočil Van Sant remake slavného Hitchcockova filmu Psycho, údajně prý proto, aby to nemusel dělat někdo jiný. Nicméně snímek byl přijat s rozpaky.
Svůj příklon ke komerčnímu filmu dovršil Osudovým setkáním z roku 2000, jehož hlavní hvězdou byl Sean Connery.
Van Santův poslední režisérský počin Slon zpracovává drama, jež se odehrálo ve škole v americkém Columbine. Jeho cílem je najít odpověd na to, co se mohlo dít v myslích dvou chlapců, kteří se rozhodli povraždit několik nevinných lidí a skoncovat i s vlastním životem. Stejným tématem, ale z jiného úhlu pohledu, se zabýval i oscarový dokument Michaela Moora Bowling for Columbine.
Vedle celovečerních filmů natáčí Gus Van Sant například i hudební klipy - v tuzemsku nejznámější je zřejmě Under the Bridge pro Red Hot Chilli Peppers, a v roce 1997 vydal také svou první novelu Pink.
