Rosie O'Donnellová kvůli problémům se zdravím změnila svůj životní styl. Držela dietu a cvičila podle rad svého lékaře. Přesto ale stále měla problémy s váhou. Jednapadesátiletá komička při výšce 170 centimetrů vážila před zhubnutím 103 kilo. Po zkušenostech s infarktem se rozhodla, že radši půjde na operaci.
"Udělala jsem to, abych si zachránila život," prohlásila v Detroitu herečka, která měla problém také s vysokým krevným tlakem a cholesterolem, jelikož je diabetička.
O'Donnellová podstoupila tubulizaci žaludku. Jde o zákrok, při němž se chirurgicky odstraní 80 procent žaludku a vytvoří se jakési pouzdro ve velikosti banánu, které má objem asi 80 mililitrů. Žaludek se tak rychleji zaplní a pocit sytosti vzniká už po malém množství jídla. Pacient omezuje příjem stravy a hubne. Ovšem i po tubulizaci žaludku je nutné jíst zdravě a nezvyšovat příjem potravy.
O'Donnellová se proslavila coby moderátorka pořadu The Rosie O'Donnell Show, za který obdržela několik cen Emmy. Dva měsíce před koncem vysílání show v roce 2002 se přiznala, že je lesba.
Rosie O'Donnellová a Michelle Roundsová s jejich dcerou Dakotou (9. ledna 2013)
S bývalou partnerkou Kelli Carpenterovou, s níž se rozvedla po třech letech v roce 2007, měla čtyři děti. Jedna dcera se narodila po umělém oplodnění, další dceru a dva syny adoptovaly. Do roku 2001 O'Donnellová vychovávala v pěstounské péči další dceru, tu jí ale před 12 lety stát Florida odebral kvůli hereččině sexuální orientaci. Jsou tam totiž zakázané adopce páry stejného pohlaví. Se svou nynější partnerkou Michelle Roundsovou, kterou si vzala v roce 2012, si adoptovaly holčičku (více zde).
