Jako první se pokusil uvést myšlenku na spojení Tichého a Atlantického oceánu v život francouzský podnikatel Ferdinand Lesseps, který se proslavil při stavbě Suezského průplavu, otevřeného roku 1869. Úvahy o vykopání kanálu skrz nejužší místo na šíji mezi Severní a Jižní Amerikou se ale objevily už dřív, v 16. století se tím například zabýval španělský král Karel V. Za tehdejšího stavu lidské techniky ale podobná stavba dlouho zůstávala jen v říši snů.
Lessepsovi, jenž se do stavby pustil roku 1880 ve věku 75 let, se ale nepodařilo dovést dílo do úspěšného konce. Projekt, který počítal se spojením oceánů na úrovni mořské hladiny, totiž provázely od počátku obtíže. Stavitelé se museli potýkat zejména s nástrahami přírody, dělníky ohrožovaly kromě sesuvů půdy nebo lijáků hlavně tropické choroby. Během devíti let zemřelo při budování průplavu na 20 000 lidí a v roce 1889, kdy francouzský projekt zkrachoval, byl kanál hotov z pouhé třetiny.
Začátkem 20. století se myšlenky ujaly Spojené státy, v té době již regionální mocnost. Své postavení dokázaly už tím, že vojensky podpořily vyhlášení samostatnosti Panamy - do té doby kolumbijské provincie - a v listopadu 1903 pak USA s panamskou vládou podepsaly dohodu o výstavbě průplavu, pro ně velmi výhodnou. Za jednorázovou sumu ve výši deseti milionů dolarů a roční nájem 250 000 dolarů získaly „na věčné časy“ i šestimílové pásmo po obou stranách budoucího kanálu.
Američtí inženýři převzali opuštěnou stavbu na jaře 1904 a patnáctileté přerušení projektu bylo velmi znát. Většinu vybavení nešlo použít, navíc nový plán už nepočítal s přímým spojením oceánů, ale vybudováním trojice zdymadel a umělého jezera ve výšce 26 metrů nad mořem. Na druhou stranu Američané využili francouzských zkušeností s nevypočitatelnou panamskou přírodou a aby uspěli, pojali výstavbu jako vojenskou operaci, v čele společnosti byli dokonce armádní důstojníci. Na stavbu nasadili Američané 56 tisíc dělníků, kteří do Panamy přicházeli z mnoha zemí světa. Přes všechnu snahu o zdravé životní prostředí a bezpečí si ale i americká fáze výstavby vyžádala mnoho životů, kvůli nehodám či nemocem během ní zemřelo 5 600 lidí.
Výstavba průplavu v letech 1904 až 1914 přišla Američany na 375 milionů dolarů (v dnešních cenách by to byly desítky miliard dolarů). První loď - starý plovoucí jeřáb - soustavou tří zdymadel a jezer proplula v lednu 1914 a o sedm měsíců později byl průplav slavnostně otevřen. O pouhý rok později jej ale zablokoval rozsáhlý sesuv půdy a pravidelný provoz mohl znovu začít teprve v roce 1920. Od té doby ale slouží Panamský průplav světové lodní dopravě spolehlivě.
Velký význam měl vždy zejména pro USA, během let ale v Panamě sílil odpor proti tomu, že nejdůležitější součást hospodářství ovládají Američané. V roce 1977 USA souhlasily s jeho předáním Panamě. V roce 2000 tak průplav od USA převzala panamská vláda, která na poplatcích za jeho využívání ročně vybere kolem jedné miliardy dolarů (24,7 miliardy Kč).
