V lidském těle jsou miliony buněk mnoha různých podob a funkcí. Aby všechny dokázaly fungoval jako celek, musí se umět domluvit. Naše tělo má proto několik vnitřních komunikačních systémů. Jeden z nejdůležitějších téměř do poslední součástky rozebrali letošní nositelé Nobelovy ceny za chemii.
Američané Robert Lefkowitz a Brian Kobilka mají na svém kontě podrobný popis jednoho z hlavních receptorů, díky kterému buňky dozví, co dělají jejich sousedi a co se od nich žádá. Jde o tzv. receptory spřažené s G proteinem (známé jako GPCR podle anglické zkratky), které Lefkowitz a Kobilka popsali téměř na úroveň jednotlivých atomů. Jejich výsledky našly uplatnění ve vývoji celé řady léků.
Lekněme se společně
Bez GPCR receptoru se neobejdeme. Díky tomuto "sluchátku" buňky ví, co se šíří naší neustále velmi čilou vnitřní poštou. Tento systém se dá do práce, pokud například se ve tmě lekneme stínu. Spustí se celá kaskáda akcí: mozek nám do těla vyplaví signál, na který zareaguje každá buňka v těle. Nadledvinky zvýší produkci adrenalinu, který zvýší srdeční tep. Sníží se přístup krve do žaludku, abychom měli dost kyslíku na běh, roztáhnou se nám zorničky, abychom ve tmě lépe viděli, játra do krve vyplaví více cukru, abychom měli energii, a tak dále.
Prestižní ceny se letos rozdávají od pondělí 8. října. Uvedené časy označují zahájení vyhlašování, které můžete sledovat v přímém přenosu na stránkách Nobelovy nadace. Nobelova cena za fyziologii a medicínu: v pondělí 8. října v 11:30 Získali ji John Gurdon a Šinja Jamanaka za výzkum v oboru kmenových buněk (více zde). Nobelova cena za fyziku: v úterý 9. října v 11:45. Laureáty jsou Francouz Serge Haroche a Američan David Wineland za věznění a pozorování jednotlivých částic (více zde). Nobelova cena za chemii: ve středu 10. října v 11:45 Nobelova cena míru: v pátek 12. října v 11:00 Cena Švédské národní banky za rozvoj ekonomické vědy na památku Alfreda Nobela: v pondělí 15. října ve 13:00 (nejdříve, píše se na stránkách nadace) Nobelova cena za literaturu: ve čtvrtek 11. října ve 13:00. Datum vyhlášení bylo jako obvykle oznámeno až v první den udělování cen. |
Receptory rodiny GPCR (je jich více typů) fungují jako příjemci této vnitřní pošty. Díky nim si buňky správně přeloží příchozí signál a udělají, co podle jejich zaměření a účelu mají. Účastní celé řady procesů, bez nichž by se tělo neobešlo. Umožňují regulaci různých hormonálních pochodů, vnímání pachů (čich), ovlivňují buněčný růst a přenos nervových impulsů.
Hrají také klíčovou roli u řady nemocí, a tedy i v medicíně. Jsou cílem téměř poloviny moderních léků. Patří sem například velká skupina léků na srdeční potíže (beta blokátory), protizánětlivé léky (antihistaminika) a různé přípravky používané psychiatry.
Díky práci obou vědců mohou autoři léků vytvářet sloučeniny, které by se dokázaly na tyto receptory přesně navázat, a ovlivnit tedy činnost buněk. Právě správná podoba molekuly je zásadní. Každý receptor je v podstatě zámek a vytváření nových léků je jako hledání klíčů, které do nich padnou. Čím přesnější je podoba daného klíče, tím účinnější lék bude.
Ještě důležitější je, že znalost přesné podoby zámku snižuje nežádoucí účinky léku. Čím přesněji do zámku klíč zapadne, tím menší je pravděpodobnost, že zapadne jinam, a způsobí tak v těle něco nežádoucího. Právě kvůli nežádoucím účinkům je z vývoje vyřazena většina látek se slibnými léčebnými účinky.
Jak k tomu došlo
Kobilka a Lefkowitz nejsou partneři jen v ocenění, byli i součástí stejného týmu. Jejich postavení nebylo úplně rovnoprávné, vedoucím byl starší z dvojice, Robert Lefkowitz. Vědec narozený v roce 1943, který se původně chtěl stát kardiologem, je hvězdou už od roku 1970. V té době bylo Kobilkovi pouhých patnáct let (je ročník 1955).
Na přelomu 60. a 70. let Lefkowitz jako mladý, začínající vědec přišel s revolučním výsledkem. Podařilo se mu na povrchu buňky porpvé najít receptor GPCR. Vědci byli už několik desetiletí přesvědčeni, že nějaká "branka" existuje, ale nemohli ji najít. V té době byly jen známé některé látky a léky z třídy beta blokátorů, které těchto branek využívají. Hlavně proto, že receptory jsou z velké části skryté v buněčné stěně, nikdo ovšem nevěděl, jak vypadají a pracují. Hypotéz byla celá řada.
Lefkowitz dovedl do cíle nápad svého tehdejšího vědeckého vedoucího použít k odhalení receptorů radioaktivní látku. Ta se na receptor zjednodušeně přichytí, a pak bude sloužit k odhalení jeho přesné pozice a dalších podrobností. Samozřejmě je celý postup mnohem komplikovanější, nápad využít zářící látky není sám o sobě tak geniální, důležité bylo hlavně provedení. Na maličkostech záleží. Výsledné publikace z roku 1970 (v PNAS a Science) se staly hitem. Založily v podstatě nový obor vědeckého zkoumání lidského těla.
Robert Lefkowitz přišel 10. října do práce na Dukeově univerzitě evidentně v dobré náladě. I přesto, že ho velmi brzy ráno vzbudil telefonát ze Švédska.
Brian Kobilka ve své kalifornské laboratoři na Stanfordské univerzitě 10. října 2012 předvádí, jaké je hlavní zaměstnání nobelistů těsně po vyhlášení ceny: telefonuje a nechává čekat novináře.
Mladý vědec pak odešel na Dukeovu univerzitu v Severní Karolíně, kde dostal vlastní laboratoř a dál pracoval na stejné problematice. Zaměřil se na receptory pro příjem adrenalinu a zjistil o nich celou řadu nových detailů. Především se však díky jeho metodě dařilo i dalším týmům, a poznatků o detailech mezibuněčné komunikace rychle přibývalo.
V 80. letech do laboratoře přibyl i mladý lékař Brian Kobilka. Měl za sebou praktické medicínské zkušenosti, ale chtěl poznat detaily fungování hormonálních látek přímo na molekulární úrovni. V Lefkowitzově týmu se zapojil například do hledání genů zodpovědných za tvorbu GPCR receptorů.
Dnes by to byl standardní výzkumný úkol, v 80. letech to byla herkulovská práce. Ale podařilo se a vědci z genetické informace získali i údaje o pravděpodobném tvaru receptoru pro adrenalin. Překvapilo je, že se "brána" pro adrenalin podle všeho velmi podobá v té době už známému receptoru na povrchu buněk pro vnímání světla (receptor pro bílkovinu rodopsin v tyčinkách sítnice). Mohly by mít tyto receptory něco společného, i kdy mají zcela jiné funkce?
Snímek receptoru GPCR (zeleně) při práci. Jde o záznam okamžiku, kdy receptor v buněčné membráně (modře) předává signál bílkovině uvnitř buňky (žlutě).
Robert Lefkowitz později popisoval, že v tu chvíli zažil osvícení. Už věděl, že existují i další receptory, které pracují s podobnými bílkovinami jako ty dva výše zmíněné, a v tu chvíli pochopil, že jde o celou jednu třídu komunikačních nástrojů, které sice mají úplně odlišné funkce, ale zřejmě vypadají a pracují velmi podobně. Pochopil, že je na stopě rozluštění základního komunikačního systému těla.
Od té doby vědci skládají čím dál věrnější obraz fungování této interní pošty. Dokonce už mají i jeho fotografii v akci, a znovu díky letošním laureátům. V roce 2011 uveřejnil tým Briana Kobilky (vede laboratoř na univerzitě ve Stanfordu) v časopise Nature snímky, které ukazují, jak receptor přijímá signál zvenčí od molekuly adrenalinu a předává ho bílkovině uvnitř buňky. Podle Nobelovy komise byla tato studie vyvrcholením desítek let trvající práce, která zcela změnila náš pohled na domluvu mezi buňkami.
Nobelova cena pro hlavní protagonisty tohoto dlouhodobého výzkumu se očekávala. Lefkowitz sám řekl, že byl překvapený, ale ne zcela. Novinku se dozvěděl z nočního telefonátu, který úplně přeslechl. "Musím vám říct, že nosím špunty do uší, ale manželka mě strčila loktem a už to bylo," řekl čerstvý laureát na tiskové konferenci při vyhlášení cen.
Loňské ohlédnutí
Loňská Nobelova cena za chemii putovala za Danielem Shechtmanem z Izraelského technologického institutu v Haifě za zcela nečekaný objev nového typu krystalů. Schechtman tyto takzvané kvazikrystaly poprvé pozoroval během své stáže na univerzitě Johnse Hopkinse v Baltimoru přesně 8. dubna roku 1982. Elektronovým mikroskopem zkoumal krystalickou strukturu rychle ztuhlé kovové slitiny a zjistil, že vidí něco, co věda považovala za nemožné. Krystaly, které se neopakují (odborně řečeno šlo o materiál s pětičetnou symetrií). V té době považovali vědci krystaly za pravidelně se opakující uspořádání hmoty. Běžné krystalické materiály jsou složené z množství stále se opakujících "klonů", tedy krystalů v podstatě stejného tvaru. Samozřejmě mohly podle vědců existovat i materiály, které jsou beztvaré a žádnou strukturu nemají. Ale Shechtman před sebou jasně viděl něco dalšího: látka pod mikroskopem byla strukturovaná, o tom nebylo pochyb. Ale nedal se v ní najít žádný opakující se tvar. Vypadala jako dílo nějakého šíleného malíře, který si dává pozor, aby kreslil smysluplné tvary, ale ty se nikdy neopakovaly. Izraelský vědec si do svého laboratorního deníku k zápisu z pozorování zapsal tři otazníky. Otázce se pak intenzivně věnoval a novou strukturu nazval kvazikrystaly. Schechtman byl přesvědčený, že narazil na něco zcela převratného. Jeho původní pozorování se mu znovu a znovu potvrzovalo a časem se podařilo také vyjasnit matematické zákonitosti jejich struktury. Získat uznání ostatních však nebylo snadné. Schechtman o něj musel velmi dlouho a trpělivě bojovat s některými kolegy, kteří jeho nápad považovali krátce řečeno za šílený. Jeden z koryfejů moderní chemie, Linus Pauling, prohlásil, že "neexistují kvazikrystaly, ale jenom kvazivědci". Až do Paulingovy smrti v roce 1994 se kvazikrystaly pohybovaly na okraji oficiální chemie, i když Schechtmanovi se ozvala celá řada kolegů, kteří před ním podobné struktury pozorovali, ale neměli čas, vůli, odvahu či vytrvalost si za tak kontroverzním pozorováním stát. Situace se změnila v podstatě až se smrtí Linuse Paulinga v roce 1994. Od té doby jsou kvazikrystaly předmětem intenzivního zájmu vědců. Díky kvazikrystalům se totiž daří vytvářet materiály s novými zajímavými vlastnostmi, třeba nové druhy ocelí. Uplatnění našly například v některých u LED diod, jako tepelná izolace ve spalovacích motorech či jako součást nepřilnavého povrchu pánví. Na obranu tradicionalistů je nutné říct, že kvazikrystaly se v přírodě prakticky nevyskytují a dlouho jsme je znali jen z uměle připravených materiálů. Z toho pravidla se vymykal jenom jediný vzorek nerostu ze Sibiře. V něm se našel kvazikrystal v podobě sloučeniny hliníku, mědi a železa. Vědci ho popsali v roce 2009. I když tento kvazikrystal vznikl v přírodě, nebylo to na Zemi. Nová analýza vzorku, která vyšla letos v lednu v časopise PNAS ukazuje, že kvazikrystal se na Zemi podle všeho dostal v meteoritu. Pro nás nezvyklá podoba hmoty vyžaduje ke svému vzniku podmínky, které na Zemi už nejméně několik miliard let nejsou (byť vědci si nejsou jistí, jaké podmínky to přesně musí být). To ale nebrání tomu, aby kvazikrystaly neměly před sebou zajímavou budoucnost v lidských technologiích. |
