Narodil se v jihoitalském městečku Ascoli Satriano v početné chudé rodině, a tak se musel brzy osamostatnit. Vyzkoušel řadu zaměstnání, a přestože dal nakonec před službou u policie přednost herectví, drsného prostředí si ve své kariéře užil dostatek.
Studoval na prestižní filmové škole v Římě a na Akademii dramatického umění. V roce 1969 debutoval na divadle v komedii Sen noci svatojánské a od 70. let se zařadil mezi nejobsazovanější italské herce.
Zlom v jeho kariéře přišel v roce 1984, kdy se na obrazovkách objevil první díl seriálu Chobotnice. Boj komisaře Cattaniho s mafiánskými chapadly se stal naprostým hitem, seriál sledovalo v Itálii až 15 milionů diváků, kteří mu dávali přednost i před fotbalem. Postupem času ale došla Placidovi trpělivost, a tak jeho hrdina na konci čtvrté série zemřel. Popularita seriálu ale byla tak vysoká, že Chobotnice se natáčela i po Cattaniho smrti a dočkala se celkem deseti sérií.
Michele Placido přitom dodnes vyvrací pověsti o tom, že by svoji nejslavnější postavu z Chobotnice nenáviděl. „Znám jen herce, co nenávidí postavy, protože nemají úspěch. Já jsem díky Cattanimu mohl dělat vše, co jsem chtěl. Točím s nejlepšími italskými a francouzskými režiséry, natáčel jsem v Hollywoodu. Režíroval jsem sedm filmů, teď režíruji i divadelní inscenace,“ řekl Placido už s nadhledem na podzim 2005, když ho natáčení zavedlo na hrad Český Šternberk.
Během své kariéry si Placido zahrál v téměř stovce titulů různých žánrů - v kriminálkách, ve společenských dramatech i komediích. Spolupracoval s významnými režiséry, po jeho boku se objevily slavné Claudia Cardinalová, Isabella Rosselliniová či Monica Vittiová.
„Jako herec jsem se už ze všeho vydal,“ svěřil se ale už před lety. Jeho největší vášní je divadlo, už od konce 80. let také režíruje, na kontě má více než desítku snímků.
Placido byl do roku 1994 ženatý s herečkou Simonettou Stefanelli. Mají spolu tři děti. Jejich dcera Violante je také herečka. V roce 2012 se oženil podruhé a vzal si o 37 let mladší herečku Federicu Vincenti.
