Zatímco v mládí byl vůči drogám dle svých slov nevídaný ignorant, nakonec usoudil, že by rád věděl, oč se jedná. LSD, tedy diethylamid kyseliny lysergové, prý zkusil pod odborným dohledem, když mu bylo 65 let.
„Chtěl jsem zkrátka vědět, jaké to je,“ řekl v rozhovoru pro magazín The Times’ Weekend. „Ten člověk byl jedním z největších odborníků na světě, takže mi to připadalo zcela bezpečné. Asi na deset minut jsem se v jednu chvíli bál, ale on a jeho žena mě tím provedli. Byl to úžasný zážitek zjistit, jak tvořivá vlastně lidská mysl je.“
Komik je známý především svým účinkováním v tvorbě Monty Pythonů, zásadní roli však měl již v britském sitcomu Hotýlek. Ten se vysílal v letech 1975–1979 a Cleese jej napsal společně se svou tehdejší ženou Connie Boothovou. Inspiraci našli manželé Cleesovi u skutečného hoteliéra Donalda Sinclaira, který vlastnil hotel Geneagles v Torquay a vynikal svým nebývale neomaleným chováním.
V témže rozhovoru Cleese přiznal, že ačkoliv se mu do toho dlouho nechtělo, k tomuto projektu se nakonec rozhodl z finančních důvodů. „Chtěl jsem být trochu za vodou, najít si takové to pohodlné hnízdo. Britské počasí mi nesvědčí, mám raději slunce. A když na člověka přijde krize, taky potřebuje peníze,“ říká komik.
Cleese se v současnosti chystá vydat muzikálovou a nemuzikálovou variaci na pythonovský Život Briana a dosud nepojmenovanou komedii na téma kanibalismu. Minulý rok vešlo ve známost, že pracuje také na pokračování Hotýlku, a to konkrétně na novém televizním seriálu zasazeném do prostředí Karibiku, který již kromě Basila – hlavní postavy hoteliéra z původního sitcomu – bude sledovat také osudy jeho dcery, která s pomocí otce zkouší prorazit v nové práci.