V roce 1989 Mirek Topolánek vstoupil do Občanského fóra. V roce 1994 se stal členem Občanské demokratické strany (ODS).
V roce 1996 byl zvolen do Senátu za obvod Ostrava-město. Od roku 2002 do roku 2004 byl místopředsedou Senátu. V listopadu 2002 byl zvolen předsedou ODS, v čele strany vystřídal Václava Klause.
Za dobu Topolánkova vedení občanští demokraté vyhráli volby do Senátu, krajů, Evropské unie i komunální. V roce 2006 triumfovali i ve volbách do Poslanecké sněmovny. O dva roky později však tehdy vládní ODS drtivě prohrála hlasování v krajských a senátních volbách a přišla o své hejtmany i nadpoloviční většinu v Senátu.
Vedení strany však Topolánek i po těchto volbách, jako v letech 2004 a 2006, obhájil.
V roce 2006 vedl Topolánek ve sněmovních volbách kandidátku ODS v Praze a získal nejvíce preferenčních hlasů ze všech kandidátů. Jako vítěz voleb byl pověřen sestavením vlády. Mirek Topolánek předložil návrh vlády, ve které bylo devět členů ODS a šest nestraníků. Prezident Václav Klaus ji jmenoval 4. září. Vláda požádala Sněmovnu o důvěru 3. října. Poprvé v historii České republiky ji nezískala a 11. října 2006 podala demisi.
Následně 8. listopadu prezident Klaus znovu jmenoval Topolánka premiérem a pověřil ho sestavením vlády, 21. prosince požádal premiér prezidenta o jmenování vlády složené z členů ODS, KDU-ČSL a Strany zelených. Klaus ji ale jmenovat odmítl s tím, že očekával vládu, která nebude závislá na přeběhlících. Nelíbili se mu ani někteří navrhovaní ministři. Přesto ale vládu jmenoval 9. ledna 2007 a ta získala důvěru Poslanecké sněmovny, protože poslanci ČSSD Miloš Melčák a Michal Pohanka opustili před hlasováním zasedací sál.
O dva roky později vyjádřila Poslanecká sněmovna vládě nedůvěru a v březnu 2009 podal premiér demisi, čímž odstoupila celá vláda.
V září 2009 rezignoval Topolánek na svůj poslanecký mandát, když ČSSD oznámila, že nebude hlasovat pro rozpuštění Poslanecké sněmovny, a umožnila tak vypsání předčasných voleb.
V dubnu 2010 pak rezignoval i na post volebního lídra ODS. Jeho pravomoci přešly na pověřeného místopředsedu a volebního lídra Petra Nečase.
Po odchodu z politiky Topolánek přednášel na VŠE, pracoval pro firmu VAE Controls nebo CTY Group.
Od roku 2011 stojí v čele výkonné rady Teplárenského sdružení České republiky a dozorčí rady Elektrárny Opatovice.
V roce 2015 oznámil předseda ODS Petr Fiala, že Mirek Topolánek přestal platit členské příspěvky a proto už není členem ODS.
Mirek Topolánek je autorem knihy Hlavně se z toho neposrat.
Topolánek vystudoval Vojenské gymnázium Jana Žižky z Trocnova v Opavě a poté strojní fakultu VUT v Brně. Pracoval jako projektant v OKD Ostrava či Energoprojektu Praha. V roce 1991 spoluzaložil a řídil obchodní společnost VAE, spol. s r. o., která se zabývala energetickými projekty. Ta se v roce 1996 přetransformovala na VAE, a.s., v níž byl do roku 2003 předseda představenstva.
V únoru 2010 se rozvedl s Pavlou Topolánkovou, se kterou má dcery Petru, Janu a syna Tomáše. V červnu se oženil s Lucií Talmanovou, s níž žil od roku 2007. Ta mu 24. července 2007 porodila syna Nicolase.
