Do Evropy v posledních týdnech přichází s jistým odstupem přípravek proti nemoci covid-19, který proslavil případ Donalda Trumpa: v laboratoři uměle připravené a přesně cílené protilátky proti koronaviru SARS-CoV-2. Přípravky označované jako tzv. monoklonální protilátky jsou zhruba od prosince dostupné v USA.
Jako první stát z EU si přípravek objednalo Německo. Nasazení přípravků z této kategorie povolilo v posledních dne ovšem i české ministerstvo zdravotnictví (rozhodnutí v PDF). Není jasné kdy budou reálné k dispozici, o podrobnostech nákupu se nyní podle ministerstva stále jedná, a to na evropské úrovni.
Co o nich tedy víme? Za jakých okolností (ne)fungují a komu (ne)mohou pomoci?
Děkujeme, rakovino
Začněme trochu nudně, názvoslovím. Přípravky, o kterých mluvíme, obsahují tzv. monoklonální protilátky. Jde o stejné protilátky, které by si vyrábělo proti viru jeho tělo – pokud by se s ním tedy setkalo někdy v minulosti. (Proto se tento typ léčby nazývá také „pasivní imunizace“, protože vlastně tělo pasivně získá stejnou obranné schopnost, jako bylo získalo vystavením patogenu - tj. imunizací.)
Rozdíl je v tom, že v tomto případě jde o protilátky vzniklé někde „v továrně“, velké nádrži plné buněk speciálně s tím účelem pěstovaných. Protilátky v přípravku jsou všechny stejné, protože je vyráběly úplně identické buňky: klony z jednoho jediného vzoru. Běžně se využívá jednoduše řečeno „nádorové“ verze savčích imunitních buněk. Nádorové buňky mají z hlediska výroby výrazně lepší vlastnosti: rychle se množí a vydrží dlouho.
Léčba se od imunity získané infekcí liší ještě v jednom důležitém ohledu. Náš imunitní systém má několik způsobů, jak se bránit virové infekci (systém zahrnuje výrobu protilátek, reakci T-buňek či B-buněk). Přípravky s monoklonálními protilátkami napodobují jen jednu část přirozené odpovědi. Vzniklá imunita nevydrží, ale poměrně rychle vyvane.
Přesně na cíl
Proti viru SARS-CoV-2 se podávají monoklonální protilátky obvykle zaměřeny na jednu část „hrotu“ viru (jeho tzv. S bílkovinu, od anglického „spike“, tedy právě hrot). S pomocí této konkrétní části hrotu se virus připojuje na povrch buňky (konkrétně na receptory ACE2). Když se mu tam podaří uchytit, postupně pronikne do buňky.
Takto schematicky probíhá průnik viru SARS-CoV-2 do buňky (její povrch je zelená plocha).Virus se zachytí na receptoru ACE2 s pomocí svého „hrotu“ (spiku), pak se na buňku připojí a pronikne její membránou.
Protilátky v přípravcích se mají jednoduše řečeno „přilepit“ na hrot bílkoviny (podrobnější popis mechanismu najdete např. v tomto odborném článku). Hrot tak dobře nepasuje do svého obvyklého kotviště na povrchu buňky, a infekce by se tedy neměla rozběhnout. A s největší pravděpodobností by tedy ani nemělo dojít k následným zdravotním komplikacím.
První generace těchto přípravků se podává infuzí, protože je nutné do těla dostat značný objem tekutiny. Příští generace by se mohly možná podávat v jedné injekci, ale takové látky zatím na trhu nejsou.
Spolehlivě vyléčí od očkování
Na postupu pracuje v současnosti celá řada různých společností. Nejdále se zatím dostaly dvě americké (Eli Lilly a Regeneron), jejichž přípravky už byly nasazeny v praxi. Jedna z nich, společnost Regeneron, si získala pozornost, když její přípravek dostal po nákaze tehdejší prezident USA Donald Trump. Právě příklad jeho nákazy také zhruba ukázal, jak by se tyto látky vlastně měly používat - a proč jejich využití má své meze.
Donald Trump dostal nejlepší dostupnou léčbu, bez čekání a bez ohledu na náklady. První pozitivní test (jehož výsledek se veřejnost nedozvěděla), měl podle Wall Street Journal 1. října 2020. Druhý test byl také pozitivní a již 2. října byl tehdejší prezident v nemocnici. Tam dostal mimo jiné právě dávku monoklonálních protilátek (viz timeline jeho nákazy), které v té době nebyly ještě schváleny k běžnému použití.
Tak nějak by to mělo být. Monoklonální protilátky brání rozjezdu replikace viru v těle. V ideálním případě vlastně infekce neproběhne – virus se nemůže dostat do tělních buněk, v těle se vlastně neuchytí. Pacient nákazu tedy z tohoto pohledu vůbec neprodělal.
Včetně toho, že si proti viru nevytvoří vlastní protilátky a pacientův imunitní systém si tedy virus „nezapamatuje“. Což znamená, že protilátkami léčený pacient je před virem chráněn jen tak dlouho, dokud mu zvenčí dodané protilátky vydrží v těle.
Donald Trump a další pacienti se tedy po jisté době z hlediska viru znovu stanou tzv. naivními hostiteli; jejich tělo jako by se s virem nikdy nesetkalo. Trvat to může řádově týdny, až několik měsíců podle dávky a typu protilátek.
Pacient je po tu dobu chráněn nejen proti infekci (s klesající účinností, jak protilátek ubývá), ale také proti očkování. Například Donald Trump nedostal v prosinci dávku vakcíny podle lékařů z Bílého domu právě proto, že mu v těle ještě zůstalo zvýšené množství protilátek v důsledku léčby.
Donald Trump sice podle svých veřejných vyhlášení není velkým příznivcem očkování, ale zdůvodnění je smysluplné: vakcíny buď obsahují nebo vyvolávají produkci právě bílkoviny z hrotu SARS-CoV-2, na kterou mají zacíleno i protilátky podávané při léčbě. Z léčby zbylé protilátky by mohly proces tvorby imunitní paměti narušit.
Americké CDC tak doporučuje počkat s očkováním tři měsíce po léčbě monoklonálními protilátkami. Jde ovšem o expertní odhad, data „z reálu“ (ideálně měření účinku u pacientů po léčbě monoklonálními protilátkami) k dispozici nejsou.
Americký prezident Donald Trump po návratu do Bílého domu z nemocnice, kde mimo jiné dostal i monoklonální protilátky proti SARS-CoV-2 (5. října 2020).
Na nic nečekat
Ale nechme stranou odklad očkování (ostatně tři měsíce jsou při českém tempu zanedbatelná doba). Z našeho pohledu Trumpův případ především ilustruje zřejmě ideální metodu podání monoklonálních protilátek: de facto co nejdříve po pozitivním testu. Není na co čekat; nakaženému nejlépe prospěje podat lék co nejdříve, aby se šíření viru v těle co nejúčinněji zastavilo.
Když jsme v předchozím odstavci napsali, že jde o „zřejmě ideální postup“, opatrnost nebyla náhodná. Monoklonální protilátky proti covid-19 jsou stále experimentální léčiva, u kterých není přesvědčivě prokázána účinnost. Nevíme jistě, zda fungují, jak si autoři představují.
Donald Trump se vyléčil, ale nikdo nemůže říci, že to bylo kvůli podání protilátkového léku. V každém případě přípravky firem Regeneron a Eli Lily dostaly od americké lékové agentury FDA povolení k použití v nouzovém režimu. Vláda USA nakoupila dohromady více než milion dávek obou látek.
V tuto chvíli ovšem nelze přesně říci, jaký efekt to v praxi mělo. Zřejmě ne veliký, částečně i proto, že pacienti i lékaři v USA ho nevyužívali. Těsně před Vánocemi bylo skutečně využito cca 10 procent z více než půl milionu dávek, které federální vláda USA nakoupila a odebrala. Částečně možná i proto, že přípravky měly pověst „papalášského“ léku výhradně pro bohaté.
K dispozici jsou výsledky některých klinických zkoušek, ale je jich stále málo a výsledky zatím dokazují především to, že monoklonální protilátky nepomohou každému a vždy.
Lék první záchrany?
Zatím se neukázalo, že by protilátky nějak prospěly hospitalizovaným pacientům. Jedna studie na nich byla zastavena kvůli nedostatku pozitivních výsledků. Z další byli ze stejného důvodu vyřazeni pacienti ve vážném stavu (na doporučení komise, která na průběh dohlíží).
Slibněji se ovšem jevilo vždy nasazení buď preventivní nebo v rané fázi nemoci. Princip dobře ilustruje klinická zkouška označovaná jako BLAZE-2 společnosti Eli Lilly, která v USA založila jakousi „jednotku rychlého nasazení“ monoklonálních protilátek.
Společnost koupila vysloužilý obytný přívěs, který vybavila pro přípravu a aplikaci protilátek (které se podávají transfuzí). S ním vyjížděla do domovů seniorů, kde se objevily případy infekce virem SARS-CoV-2. Protilátky pak dostávali (a to v hodně velké dávce jak pacienti již pozitivně testovaní, tak ti, kteří byli pouze v nebezpečí, že se nakazí).
Zkouška stále probíhá, výsledky jsou tedy zatím pouze průběžné. Podle tiskového prohlášení firmy z ledna 2021 podávání protilátek výrazně snížilo pravděpodobnost, že by u ošetřených pacientů propukla vážná forma nemoci covid-19. Ale zatím nejsou k dispozici podrobnější výsledky, pouze zmíněné tiskové prohlášení, tak nemá smysl dělat definitivní závěry.
Schválené, ovšem pod tlakem
Americká agentura FDA schválila 9. února na základě ještě dalších výsledků protilátky firmy Eli Lilly k nasazení v nouzovém režimu (jde o kombinaci dvou protilátek: etesevimabu a bamlanivimabu). Mohou se používat u pacientů, kteří mají zatím jen mírný průběh nemoci, ale existuje u nich vysoké riziko, že by se nemoc mohla zhoršit. Tedy jinak řečeno do lidí, které patří do opravdu rizikové skupiny (řekněme např. starší pacient s ischemickou chorobou srdeční či obezitou).
V Česku jsou podmínky pro vydání předpisu identické. Až protilátky budou, mají je dostat lidé „nevyžadující hospitalizaci nebo léčebné podávání kyslíku za předpokladu, že doba trvání klinických příznaků nepřesahuje sedm dní a doba od zjištění pozitivity testu na SARS-CoV-2 nepřesahuje tři dny a u pacienta existuje vysoké riziko zhoršení klinického stavu.“ Jinak řečeno, lidé, kteří zatím nejsou nijak vážně nemocní, ale hrozí, že by vážně onemocnět mohli.
Klíčové tedy bude, kdy a jak se lék k takovým lidem dostane. Pokud nebude systém nastaven tak, aby se monoklonální látky dostaly k pacientům opravdu těsně po diagnóze a v rané fázi nákazy, nemohou mít požadovaný účinek. A v podstatě nejspíše půjde o vyhozené peníze.
Zatím vám to dáme, ale...
Léky tedy nejsou schváleny natrvalo, ale jen podmíněně. FDA či české ministerstvo mohou kdykoliv změnit názor, pokud se objeví důkazy, že látka nepomáhá. Nebo se objeví lepší léky s lépe prokázaným účinkem. Monoklonální protilátky jsou tedy všude zatím považovány za experimentální lék, ne zaručený prostředek proti covidu. Potenciál ovšem evidentně mají. Mají ovšem také trochu problém.
Některé nové varianty viru, o kterých se v posledních týdnech tolik mluví, jsou vůči těmto protilátkám do značné míry zřejmě imunní. Například právě pro Česko údajně zamluvený bamlanivimab neměl v laboratoři prakticky žádný účinek proti tzv. jihoafrické variantě známé jako B.1.351 (výsledek v PDF dostupném z bioRxiv).
Fungovat by snad měl (znovu podle laboratorních měření) proti tzv. britské variantě, často označované jako B.1.1.7. U ní došlo k jisté změně v té části „hrotu“, proti které je tato protilátka zaměřena. Ale změna je menší než u jihoafrické varianty a protilátky tedy pořád účinkují. Jen se zřejmě budou muset podávat větší dávky.
Podíl této varianty, která v některých částech Česka už je u více než 50 procent zkoumaných vzorků, se bude téměř jistě jen zvyšovat. Lék tedy bude ještě nedostupnější, než by mohl být – a to v situaci, kdy už ani tak dostupný příliš není.
Stejně jako u vakcín, i u monoklonálních protilátek je dnes problém v zajištění výroby. Poptávka je totiž poměrně veliká navzdory tomu, že účinek zatím není ověřen. Podle Babišova poradce Romana Prymuly totiž údajně jen německá objednávka v podstatě vyblokovala více než 10 procent roční produkce protilátky Regeneron.
Jasné také není, jak rychle se budou šířit jiné, ještě „odolnější“ varianty, a jak rychle případně výrobci předou na produkci protilátek účinných i proti těmto variantám. Nejde přitom ani tak o vývoj, jako o výrobu. V každém případě platí totéž, co u vakcín: SARS-CoV-2 nepředstavuje neřešitelný problém, ale vyžaduje to inovace a „snahu“ navíc.
Struktura hrotu (spiku) z povrchu viru SARS-CoV-2. K „tělu“ viru je hrot připojen užší stranou na pravé straně obrázku. Vlevo je pak oblast, kterou se připojuje k receptoru ACE2 na povrchu některých lidských buněk. A na tuto část jsou zaměřeny prakticky všechny dnes dostupné monoklonální protilátky.
Za kolik?
V době vydání článku nebyla k dispozici informace o tom, kolik by Česko za dodávku monoklonální protilátky mělo platit. Ovšem obecně řečeno jde o poměrně drahá léčiva. V německém případě vyjde jedna dávka (ve které jsou obvykle řádově jednotky gramů protilátek) na 2 tisíce eur, tedy přes 50 tisíc korun. Vláda USA kupovala jednu dávku za 1 250 dolarů, tj. cca něco přes 35 tisíc korun. Ovšem „dávkou“ se může myslet v různých smlouvách různé množství, netroufáme si tedy cenu příliš hodnotit.
V každém případě, v poměrech intenzivní péče nejde o tak velké peníze. Pětidenní kůra remdesivirem vyjde české pojišťovny na 58 tisíc korun. Za týdenní pobyt pacienta na „covidové JIPce“ pojišťovny platily 579 848 korun. Pokud by protilátky pomáhaly skutečně významnou část pacientů udržet mimo jednotky intenzivní péče, mohly by zachraňovat nejen životy, ale i finance.
Ovšem očkování vyjde řádově na stovky korun na pacienta a jeho účinek je dobře prokázaný. Monoklonální protilátky mají ovšem své specifické využití: mohou být určeny pro pacienty, kteří očkováni být nemohou. Například proto, že mají příliš poškozený imunitní systém.
Ovšem protilátkové léky by výhledově mohly zlevnit. Zřejmě se totiž rýsuje možnost vyrábět jejich jednodušší „náhražky“. Označují se trochu zmatečně jako „nanotělíska“ (nanobodies), ale v nanometrových rozměrech nejsou. Jde v podstatě o menší obdoby protilátek, které se skládají jen z jedné jediné bílkoviny místo dvou.
Díky tomu je například možné vyrábět je v bakteriích či kvasnicích – a to je mnohem rychlejší, jednodušší a tedy i levnější než výroba protilátek v buňkách savčích. Zatím ovšem probíhá pouze výzkum a vývoj v tomto směru. Účinná nanotělíska zatím tedy na trhu v příštích měsících patrně nebudou a jejich největším „výrobcem“ je zřejmě lama jménem Cormac z amerického státu Washington (něco málo o ní v článku na serveru Medical News). Jedna lama ani při nejlepší snaze na pandemii stačit nebude.
Oprava: Článek se omylem krátce objevil na webu již 29. ledna nedokonečný. V textu jsme také omylem použili výraz transfuze (tedy podání např. krve od nějakého dárce) místo infuze (tj. podání léčivého přípravku pacientovi do krve). Za „únik“ i nepřesnost se omlouváme.
